На службе Не.111Z-1 оказался чрезвычайно надежной машиной. Его карьера началась летом 1942 г с подготовки операции Геркулес - высадки на Мальту. Четыре эскадрильи Ме.321 Гигант в декабре 1941 г были расформированы. Две эскадрильи были перевооружены на Ме.323, а две оставшиеся сохранили Ме.321, но система буксировки была заменена на Не.111Z. Гиганты, буксируемые Не.111Z, должны были доставить тяжелое вооружение для десантников, высаживаемых с малых планеров и с помощью парашютов. Но Геркулес так и не состоялась. Через несколько недель после прекращения подготовки высадки на Мальту, Не.111Z с Ме.321 были нацелены на другую десантную операцию уже под Астраханью, но и она не состоялась из-за прекращения наступления вермахта. Еще одна операция так и не вышла из стадии планирования десант на Баку, так как вермахт не вышел к аэродромам, с которых Не.111Z с Ме.321 могли достигнуть цели.
В январе 1943 г было решено задействовать Не.111Z и Ме.321 для снабжения окруженной в Сталинграде немецкой 6-й армии. Две эскадрильи были к тому времени во Франции. Из-за срочности никакой подготовки не было. Не.111Z буксировали свои Ме.321 из Реймса до Сталинграда. Полет 11 спарок проходил в ужасных погодных условиях. Они летели через Житомир и Полтаву на аэродромы Сталино и Макеевки, но были вынуждены подолгу сидеть на обледенелых промежуточных аэродромах, на которых очень сложно маневрировать тяжелым планерам. Первые два Не.111Z прибыли в Макеевку только 28 января, когда что-либо предпринимать было уже поздно.
Позже их направили в Багерово в Крыму для организации кубанского моста в составе I воздушного флота. Здесь наконец-то состоялись их первые боевые вылеты. За последующие два месяца ими были эвакуированы тысячи раненых. Не.111Z часто взлетали, неся 30 человек раненых, и еще 100 было в буксируемом Ме.321. Впервые здесь использовали и буксировку двух планеров Go.242. Весной 1943 г эскадрильи с Не.111Z вернулись в Германию, а потом и во Францию ввиду подготовки союзниками десантной операции. Они базировались в Дижоне, а Ме.321 в Негре. В июле 1943 г Не.111Z были срочно подготовлены для буксировки Ме.321 из Негра на Сицилию с двумя десантными дивизиями. Однако беспосадочный перелет был невозможен, а подходящих промежуточных аэродромов не было. В результате операция не состоялась.
К этому времени Не.111Z стали использоваться для ночной буксировки двух Go.242. Таким способом планировалось доставлять специально герметизированные Go.242 в район транспортных конвоев союзников. После посадки на воду планер выгружал оснащенный взрывчаткой катер или управляемые торпеды. Эти планы так и не были реализованы. Не.111Z в основном выполняли задачи обычных транспортных перевозок. Осенью 1944 г их эскадрильи были расформированы. К этому времени из 12 Не.111Z уцелело только четыре, а остальные либо были сбиты, либо уничтожены на земле.
